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　　本刊2025年第2期刊发的《mRNA 疫苗及其技术的研究与应用进展》一文，概述了mRNA 疫苗的原理□□□、优势□□、研发难点和技术突破以及应用展望，本期荐读。

　　mRNA 疫苗原理是根据遗传学的✅中心法则，将编码特定病㊣原体抗原蛋白序列的mRNA 分子与纳米脂质体颗粒（LNP）载体相结合，并借助后者进入宿主细胞内表达出病原体的抗原成分，借此激活宿主的免疫应答，使接种者获得对特定病原体的免疫力。但通常情况下，外源性 mRNA 容易引起细胞的炎症反应，且容易降解，不易在宿主细胞中表达，从而限制了 mRNA 疫苗的发展。Katalin Karikó 和 Drew Weissman 通过对 mRNA 分子的假尿苷进行修饰，极大降低了外源性 mRNA 的免疫原性，减少了其引起的细胞炎症反应，也因此获得 2023 年诺贝尔生理学或医学奖。在此基础上，人们利用 LNP 作为载体，进一步提高了mRNA 疫苗的稳定性和进入细胞表达的能力，极大提升了 mRNA 疫苗的应用可行性。mRNA 疫苗及其制备技术具有设计和制备灵活快速□□□、生产工艺成熟便利及应用安全有效等优势，被用于新型冠状病毒感染及流感□□□□、艾滋病等传染性疾病和恶性肿瘤□□□□、贫血等非感染性疾病的治疗与预防。

　　mRNA 疫苗技术在新型冠状病毒（以下简称新冠病毒）感染治疗中发挥了重要作用，接种mRNA 疫苗的人数很多，给生产企业带来了巨大经济利润mrna疫苗进展，堪称现代转化医学最成功的案例之一，其大规模应用的时间非常短，但这并不妨碍大多数科学家对该技术的认可。

　　疫苗主要是利用病原体或其成分制备的用于预防传染病的生物制品，现在也㊣包括利用肿瘤抗原等成分制备的能够治疗癌症等疾病的治疗性疫苗。早期的疫苗有 2 类：一类是㊣先将病原㊣体灭活□□□、裂解或提取出毒素（蛋白质抗原），再进行接种；另一类则将病原体进行分离，通过连续传代培养获得无毒株或者减毒株后，直接用于免疫接种。前者被称为灭活疫苗（还包括裂解疫苗□□、类毒素等），后者被✅称为减毒活疫苗，它们都是㊣来自自然界中天然存在的微生物或者微生物的成分，因此统称为传统疫苗。人们现在接种的绝大多数疫苗（如脊髓灰质炎疫苗□□□□、麻疹疫苗□□□、卡介苗等）都属于传统疫苗。疫苗的核心成分是㊣抗原。一般而言，可用于制备疫苗的抗原几乎都是蛋白质，只有个别品种疫苗（如肺炎疫苗）的抗原是多糖。

　　生物的遗传物质是核酸，蛋白质是由核酸编码的。是否可以利用基因表达的方法产生抗原而发挥疫苗免疫保护的作用？答案是肯定的。随着现代生物技术特别是基因工程技术的发展，在体外利用编码病原体的基因在酵母等微生物中表达和生产抗原的重组蛋白疫苗已经被广泛应用。由于这种重组蛋白的生产并不需要培养□□□、纯化和分离病原微生物或者微生物的成分，因此不仅接种者不会有被病原体感染的风险，而且在生产过程中也可以避免病原体污染环境和危害生产人员的健康，是疫苗研发与制备中的巨大进步，这标志着疫苗由传统疫苗时代进入了新型疫苗时代。此后，人们又考虑将编码病毒抗原的核酸序列直接转入人体内进行表达，并通过体内表达的蛋白质抗原来发挥免疫预防作用，核酸疫苗也因此应运而生（图 1）。

　　在新冠病毒感染大流行之前，已经有一些重组病毒载体疫苗等核酸疫苗上市并进入传染病预防领域，而 DNA 疫苗等核酸疫苗品种也进入临床试验或临床前研究的阶段。这些核酸疫苗大多以 DNA 作为疫苗抗原编码基因的物质载体来使用，且涉及已知的能够感㊣染人体（并不致病）的病毒，在研发和生产过程中，需要对其安全性进行长期的测试与检查，所以相对于蛋白质疫苗来说，核酸疫苗在新冠病毒感染大流行之前并未大规模生产，也未成为疫苗应用的“主力军”。直到 2019 年底，mRNA 疫苗在新冠病毒感染治疗中发挥重要作用，在人体内引起了显著的抗病毒免疫应答，使其迅速成为应用最为广泛的新冠病毒疫苗品种之一。

　　RNA 是细胞中重要的生命物质，是由核糖核苷酸多聚形成的，包括 mRNA□□□、tRNA□□□□、rRNA□□□、环状RNA㊣（cRNA）□□、长链非编码 RNA（lncRNA）和微小RNA（microRNA）等在内的大分子，具有携带和保存遗传信息（如某些病毒）□□□□、翻译合成蛋白质及发挥酶的活性直接参与生命活动等一系列作用。mRN㊣A 是信使核糖核酸（messenger RNA）的英文缩写，是以基因载体 DNA 为模板转录而来，携带能够编码蛋白质氨基酸序列的单链 RNA 分子，是连接 DNA 携带的遗传生命密码与蛋白质生命活动的“桥梁”。1961 年，美国科学家首次成功提取出mRNA，开创了生物医学研究的 mRNA 时代。1990 年，威斯康星大学的 Wolff 等首次报道，将m㊣RNA 注射到小鼠骨骼肌细胞中，可以㊣在该细胞中表达出其编码的相应蛋白质分子，并且能够引起免疫反应，这个结果表明，mRNA 疫苗技术具有明确的可行性。

　　mRNA 在细胞 RNA 中所占比例较少（2%~5%），但是它们作为指导蛋白质翻译合成的模板，种类繁多。mRNA 的代谢十分旺盛，其寿命一般仅有数分钟到数小时，是细胞内半衰期最短的RNA。

　　在 mRNA 疫苗中，编码病原体抗原或其片段的 mRNA 是主要的有效成分，它被合成并被缠绕到纳米脂质体颗粒（LNP）载体上，一起注入人体内，并进入组织细胞（如肌肉细胞）中。在人体细胞中，疫苗中的 mRNA ✅被释放到细胞质中，并与宿主细胞中的核糖体结合，利用宿主细胞的蛋白质翻译系统，将其携带的病原体抗原或者其片段的蛋白质表达出来。这些病原体抗原可以被人体的免疫系统识别，产生具有识别和抵御病原体感染的特异性抗体或者致敏的淋巴细胞，从而使人体形成对该病原体的抵抗力，发挥预防相应传染病的能力。而进入机体细胞的 mRNA 在完成指导翻译过程之后被迅速降解，不会显著影响宿主细胞正常的生理功能和代谢。

　　1）mRNA 疫苗的设计非常方便□□□□、快速和灵活，只要获得病原体有效抗原的基因编㊣码序列，就能够✅进行设计与开发，因此 mRNA 疫苗是一种能够快速进行“编程”的疫苗。人工智能□□、虚拟仿真□□□□、大数据㊣✅及网络技术让 mRNA 疫苗的设计更加便捷。这样的优势让 mRNA 疫苗从公布序列到设计出有效的疫苗序列仅仅需要数天的时间。

　　2）mRNA 疫苗的合成与生产简便快速，对生产环境和设施要求不高，生产成本低。与蛋白质/多肽的人工合成不同，RNA 的合成只需要 C□□□□、G□□□□、U□□□□、A 这 4 种原料，体外合成比较简便，不会出现多肽合成时因空间结构导致的产物末端添加新氨基酸残基困难而无法合成的问题。同时，不同于灭活疫苗㊣的病毒培养□□、扩增和灭活，mRNA 疫苗是完全人工合成的，因此不需要病原微生物培养，也就无须对生产车间进行高级别的生物安全防护。

　　3）mRNA 疫苗的安全性非常好。与其他新型疫苗相同，mRNA 疫苗也无须向体内注入直接来自病原体或其成分的物质，接种者无须担心被病原体感染。mRNA 半衰期很短男女染色体的组成图，因此 mRNA疫苗注入机体，翻译成病原体蛋白抗原之后，其自身很快被降解，不会影响宿主细胞的正常生理功能和代谢活动，更不会整合到细胞 DNA 基因组中导致细胞基因突变等风险。从这个角度来看，mRNA 疫苗相对于其他疫苗而言，是很“绿色环保”的。

　　mRNA 疫苗技术在新冠病毒感染大流行之前未被大规模应用到传染病治疗中，主要是因为mRNA 疫苗有 2 个关键性问题没有很好地解决。

　　1）mRNA 具有编码蛋白质氨基酸序列的能力，能够在细胞内指导蛋白质的翻译合成过程，而一些病毒（如脊髓灰质炎病毒□□、鼻病毒等）的基因组遗传物质就是具有 mRNA 功能的 RNA 分子，能够在宿主细胞内直接翻译出病毒的蛋✅白质成分。因此，人体的细胞对于进入㊣细胞内的外源性 mRNA 分子特别“警惕”。一旦发现，就会触发细胞的“警报”，即细胞炎症反应系统，引起免疫防御反应，将外源性的 ㊣RNA 降解，避免细胞的正常生理活动扰。因此，当外来 RNA进入机体后，会被人体的固有免疫系统当作病原相关分子模式（PAMP）而被细胞的模式识别受体（PRR）所识别，触发固有免疫的炎症反应。人体识别 RNA 的 PRR 主要是 Toll 样受体（TLR）家族中的 TLR3□□□、TLR7 和 TLR8，后二者主要识别包括 mRNA 在内的单链 RNA 分子。当遇到并识别出外源性 RNA 分子时，细胞产生干扰素及炎症小体介导的炎症反应，从而抑制 RNA 的翻译功能，并加速 RNA 的降解。这种细胞炎症反应虽然是正常细胞保护自身免受病原体 RNA 伤害的有效防御手段，但也是阻碍 mRNA 疫苗在细胞内发挥免疫作用的重要原因。

　　2）RNA 分子的稳定性和进入宿主细胞的运输问题。RNA 分子虽然是生物体内非常重要的生命分子，但它本身却是一种非常不稳定的“脆弱”分子。在环境中存在着大量可以降解 RNA分子的 RNA 酶，如人的手上就有大量这种✅酶。因此，在实验室中操作 RNA 时，必须要戴无 RNA酶的手套，使用经过特殊处理的无 RNA✅ 酶的水，否则 RNA 就会在操作过程中被降解而消失。在细胞外的组织中，同样存在着大量的 RNA 酶，而且宿主的细胞膜对 RNA㊣ 分子也很不“友好”，不会让它们随意通过细胞膜进入细胞而干扰细胞的蛋白质合成过程。

　　1）mRNA ㊣疫苗在其他疾病中的应用。由于新冠病毒 mRNA 疫苗的巨大成功，人们首先想到的就是将该疫苗用于其他传染病的预防。Karikó 等成功制备了流感病毒 mRNA 疫苗，人们还计划利用 mRNA 疫苗来预防或者治疗钩端螺旋体病□□、鼠疫和艾滋病等传染病。在非感染性疾病方面，以 mRNA 为基础的过敏原疫苗也被用于预防和治疗过敏✅性疾病（如花生过敏症等）。由于 mRNA 疫苗具有设计制备的灵活性和生产的便利性，成本又比较低，因此也被认为是最有前景和最受研究者关注的肿瘤新抗原表位疫苗，是人们预防和治疗黑色素瘤等恶性肿瘤的新希望。

　　2）mRNA 疫苗的核苷酸修饰和 LNP 转运技术。可以将编码相关蛋白分子的 mRNA 转入靶细胞中，并在靶细胞中表达相应的蛋白质分子，获得预防或者治疗的效果。将携带编码 CD117 分子mRNA 的 LNP 通过静脉输入镰状细胞贫血患者的体内，可以在不经过骨髓移植的情况下，直接纠正患者体内造血干细✅胞的基因✅缺陷而发挥治疗作用。在小鼠动物实验中，通过这种方法可以使90% 的造血干细胞基因缺陷得到纠正，这个结果极大㊣提升了贫血的治疗效果，改善了患者生活。该技术还可用于地中海贫血等其他类型贫血患者的治疗。此外，利用携带编码嵌合抗原受体（CAR）mRNA 的 LNP，还可以在体内对 T 细胞或者其他免疫细胞进行转染，制备出 CAR-T 细胞或者CAR-M 等其他 CAR 免疫细胞。利用这种体内制备的 CAR 免疫细胞，可以清除体内的纤维化细胞等有害细胞，用于治疗心衰后的心肌纤维化等疾病，甚至可以用于清除衰老细胞从而延缓人体的衰老过程。

　　总而言之，mRNA 疫苗及其制备技术，为人类疾病的预防与治疗带来了新的方法，是维持人类健康的新希望。